# Behandelwijzen voor uitgezaaid melanoom
De behandeling van uitgezaaid melanoom is de afgelopen jaren ingrijpend veranderd. Waar chemotherapie vroeger de eerste keus was, staan nu immunotherapie en doelgerichte medicijnen (gericht op specifieke mutaties in de tumorcellen) voorop. De keuze hangt af van het type melanoom, de plaats van de uitzaaiingen, en of er bepaalde genetische veranderingen in de tumorcellen zijn aangetroffen. Hieronder worden de reguliere behandelbenaderingen per groep beschreven.
Immunotherapie (anti-PD-1 en anti-CTLA-4)
Immunotherapie werkt door de rem van het immuunsysteem los te laten, zodat het lichaam de kankercellen zelf kan herkennen en vernietigen.
**Anti-PD-1 inhibitoren (bijvoorbeeld nivolumab, pembrolizumab)**
BewezeniOpgenomen in officiële richtlijnen, of goedgekeurd door EMA of FDA
Deze medicijnen blokkeren een eiwit (PD-1) dat tumorcellen gebruiken om aan het immuunsysteem te ontsnappen. Daardoor kan het immuunsysteem de kanker beter bestrijden. Anti-PD-1 inhibitoren worden als eerstelijnsbehandeling gebruikt, zowel voor melanoom met en zonder bekende mutaties.
Veel voorkomende bijwerkingen zijn vermoeidheid, huiduitslag, diarree en gewrichtsklachten. Ernstigere bijwerkingen kunnen ontstaan doordat het immuunsysteem zich tegen het eigen lichaam keert (autoimmune reacties), bijvoorbeeld ontstekingen van longen, lever, nieren, darmen of hormoonklieren. Deze kunnen acuut optreden, maar kunnen ook maanden na behandeling nog ontstaan. Sommige patiënten ontwikkelen vitiligo (witte vlekken op de huid), wat kan wijzen op een sterke immuunreactie maar niet gevaarlijk is.
**Anti-CTLA-4 inhibitoren (bijvoorbeeld ipilimumab)**
BewezeniOpgenomen in officiële richtlijnen, of goedgekeurd door EMA of FDA
Deze medicijnen werken op een ander immuun checkpoint. Ze kunnen alleen worden gegeven of in combinatie met anti-PD-1. De combinatie (ipilimumab + nivolumab) is effectiever maar geeft meer bijwerkingen. Dezelfde immuun-gerelateerde bijwerkingen kunnen optreden als bij anti-PD-1, maar vaker en sterker.
De meeste bijwerkingen verdwijnen na stopzetting of worden beheersbaar met ondersteunende medicatie. Het immuunsysteem kan echter langzaam reageren: het kan enkele weken tot maanden duren voordat een effect op de tumor zichtbaar wordt.
Doelgerichte therapie (mutatie-gericht)
Deze medicijnen richt zich tegen specifieke erfelijke veranderingen in tumorcellen.
**BRAF-inhibitoren (bijvoorbeeld vemurafenib, dabrafenib)**
BewezeniOpgenomen in officiële richtlijnen, of goedgekeurd door EMA of FDA
Ongeveer de helft van de melanomen heeft een mutatie in het BRAF-gen. BRAF-inhibitoren blokkeren het gefaalde signaal dat de kankercel aanjaagt. Ze werken snel, vaak binnen enkele weken, en worden meestal gecombineerd met MEK-inhibitoren (zie hieronder).
Veel voorkomende bijwerkingen zijn huiduitslag, voetgangerskwetsuren (pijnlijke zwellingen rond de nagels), diarree en vermoeidheid. Omdat deze medicijnen een belangrijke signaleringsroute blokkeren, kunnen er ook nieuwe huidtumoren ontstaan, vooral in op zon blootgestelde gebieden. Deze zijn doorgaans niet melanomen en kunnen chirurgisch worden verwijderd.
Kankerresistentie ontstaat doorgaans na enkele maanden; daarom wordt de combinatie met MEK-inhibitoren aanbevolen.
**MEK-inhibitoren (bijvoorbeeld trametinib, cobimetinib)**
BewezeniOpgenomen in officiële richtlijnen, of goedgekeurd door EMA of FDA
MEK ligt verder in dezelfde signaleringsroute als BRAF. De combinatie van BRAF- en MEK-inhibitoren vertraagt resistentieontwikkeling en verbetert het totale effect. MEK-inhibitoren worden zelden alleen gebruikt.
Bijwerkingen kunnen zijn: huiduitslag, diarree, vermoeidheid en oogontsteking. Hartritmestoornissen en vochtansameling rond het hart (zeer zeldzaam) zijn bekend.
**NRAS-inhibitoren**
OnderzochtiPositieve resultaten in klinische studies, nog geen standaardbehandeling
NRAS-mutaties komen in ongeveer 15–20% van de melanomen voor. Traditioneel waren hier weinig gerichte medicijnen voor. Nieuwere NRAS-inhibitoren (sonomutide en soortgelijken) worden onderzocht, vaak in combinatie met MEK-inhibitoren en immunotherapie. De eerste resultaten zijn bemoedigend, maar ze zijn nog niet overal standaardbehandeling.
Bijwerkingen lijken vergelijkbaar met MEK-inhibitoren, maar de ervaring is nog beperkt.
**c-Kit-inhibitoren**
OnderzochtiPositieve resultaten in klinische studies, nog geen standaardbehandeling
Sommige melanomen, vooral het acrale subtype (aan handen en voeten), kunnen c-Kit mutaties hebben. Imatinib (ook gebruikt bij bepaalde bloedkankers) is onderzocht. Het bewijs is minder sterk dan voor BRAF- of NRAS-gericht onderzoek.
**Werkingsmechanisme en bijwerkingen**: dezelfde als bij andere tyrosinekinase-inhibitoren; doorgaans goed verdragen.
Combinatiebenadering: immunotherapie + doelgerichte therapie
OnderzochtiPositieve resultaten in klinische studies, nog geen standaardbehandeling
Het idee is dat het immuunsysteem beter het terrein bereikt waar de doelgerichte medicijnen de kanker hebben beschadigd. Bijvoorbeeld: ipilimumab + nivolumab + BRAF/MEK-inhibitoren, of anti-PD-1 + NRAS-inhibitoren + MEK-inhibitoren.
Dit biedt meer antitumor-effect maar met aanzienlijke bijwerkingen. Dit wordt vooral in klinische proeven onderzocht en is nog geen standaardpraktijk overal.
Chemotherapie
Bewezen (tweede en verdere lijn)
Chemotherapie (bijvoorbeeld dacarbazine of platinumhoudende middelen) wordt minder gebruikt nu immunotherapie en doelgerichte therapie beschikbaar zijn. Het kan echter nog worden gegeven als eerste behandeling bij bepaalde subtypes (bijvoorbeeld melanoom in de ogen, uvaal melanoom) of als vervolgbehandeling na immunotherapie of doelgericht middel.
Bijwerkingen zijn aanzienlijk: misselijkheid, braken, bloedarmoede, verminderde witte bloedcellen (infectierisico), vermoeidheid en haaruitval.
Radiotherapie op hersen- en botmetastasen
BewezeniOpgenomen in officiële richtlijnen, of goedgekeurd door EMA of FDA
Hersenmetastasen kunnen een noodgeval vormen. Stereotactische radiochirurgie (gerichte straling op kleine tumoren in de hersenen) of conventionele bestraling kunnen symptomen snel verlichten en hersen-zwelling verminderen. Voor botmetastasen kan bestraling pijnverlichting en stabilisatie geven.
Radiotherapie beschadigt cellen direct maar treft ook gezond weefsel. Voor hersenbehandeling kunnen bijwerkingen zijn: vermoeidheid, haaruitval op het bestralingsgebied, en zeer zelden langetermijneffecten op geheugen of hormoonproductie.
Chirurgische verwijdering van metastasen
BewezeniOpgenomen in officiële richtlijnen, of goedgekeurd door EMA of FDA
Als er slechts één of enkele metastasen zijn (bijvoorbeeld één hersenmetastase, één longmetastase, één levermetastase), kan operatief verwijderen het ziektevrij interval verlengen en in sommige gevallen overleving verbeteren. Dit wordt vooral overwogen bij patiënten in verder nog redelijke toestand.
Ondersteunende en palliatieve maatregelen
Pijn, geelzucht (bij levermetastasen), hoesten (bij longmetastasen) en andere symptomen kunnen door oncologische specialisten in samenwerking met huisartsen en palliatieve zorg worden behandeld. Dit is onafhankelijk van tumorgerichte therapie en vaak essentieel voor kwaliteit van leven.
Experimentele benaderingen
**CAR-T celtherapie en adoptieve T-celtherapie (TIL-therapie)**
ExperimenteeliLoopt in studieverband, de uitkomst is nog onbekend
Deze behandeling verzamelt T-cellen uit het bloed of van de tumor zelf, laat ze in het laboratorium groeien en zet ze daarna terug in het lichaam om kanker te bestrijden. TIL-therapie (tumor-infiltrating lymphocytes) wordt in onderzoeken gebruikt voor melanoom en toont beloftevolle resultaten, vooral wanneer gecombineerd met immunotherapie.
Bijwerkingen kunnen zijn: reacties op de infusie zelf (rillingen, koorts) en immuun-gerelateerde bijwerkingen zoals bij immunotherapie.
**Vakcinatie en bacteriële immunomodulatoren**
ExperimenteeliLoopt in studieverband, de uitkomst is nog onbekend
Verschillende soorten vaccins (bijvoorbeeld BCG-gebaseerde vaccins, peptide-vaccins) en immune-activerende bacteriële preparaten worden onderzocht om de natuurlijke immuunrespons tegen melanoom aan te wakkeren. Deze zijn nog niet in routinegebruik.
**Nanodeeltjes en nieuwe intravasculaire behandeling**
ExperimenteeliLoopt in studieverband, de uitkomst is nog onbekend
Voor melanomen die naar de lever uitzaaien, wordt percutane hepatische perfusie (plaatsing van een katheter om hoge doses chemotherapie rechtstreeks in de leverarts te spuiten) onderzocht. Dit beperkt bijwerkingen op het lijf.
Nieuwe nanodeeltjes en biologische platforms zijn in onderzoek.
Resistentie en opeenvolgende behandelingen
Als tumoren immunotherapie of doelgerichte therapie niet aanslaan of er na verloop van tijd tegen resistent worden, kan overschakeling naar een ander middel of combinatie gebeuren. Sommige patiënten profiteren van opeenvolgende anti-PD-1 en anti-CTLA-4 (of andersom), of van wisseling van BRAF/MEK-remmers naar immunotherapie of chemotherapie.
Recente studies tonen aan dat bepaalde biomerkers (bijvoorbeeld het niveau van circulerend thymidine kinase in het bloed) kunnen helpen voorspellen welke patiënten baat hebben bij bepaalde sequenties van behandelingen. Deze tests zijn echter nog niet routinematig beschikbaar.
---
_Deze informatie vervangt nooit het oordeel van een arts. Bespreek je situatie altijd met je eigen behandelaar._