# Traitements du mélanome métastatique
Le traitement du mélanome métastatique a considérablement changé au cours des dernières années. Alors que la chimiothérapie était autrefois le premier choix, l'immunothérapie et les médicaments ciblés (dirigés contre des mutations spécifiques dans les cellules tumorales) sont désormais au premier plan. Le choix dépend du type de mélanome, de la localisation des métastases et de la présence ou non de certaines modifications génétiques dans les cellules tumorales. Les approches thérapeutiques standard pour chaque groupe sont décrites ci-dessous.
Immunothérapie (anti-PD-1 et anti-CTLA-4)
L'immunothérapie fonctionne en levant le frein du système immunitaire, permettant au corps de reconnaître et de détruire lui-même les cellules cancéreuses.
**Inhibiteurs anti-PD-1 (par exemple, nivolumab, pembrolizumab)**
ProuvéiInclus dans les directives officielles, ou approuvé par l'EMA ou la FDA
Ces médicaments bloquent une protéine (PD-1) que les cellules tumorales utilisent pour échapper au système immunitaire. Cela permet au système immunitaire de mieux combattre le cancer. Les inhibiteurs anti-PD-1 sont utilisés en traitement de première intention, à la fois pour le mélanome avec et sans mutations connues.
Les effets secondaires courants sont la fatigue, l'éruption cutanée, la diarrhée et les douleurs articulaires. Des effets secondaires plus graves peuvent survenir en raison d'une réaction du système immunitaire contre le corps lui-même (réactions auto-immunes), comme des inflammations des poumons, du foie, des reins, des intestins ou des glandes endocrines. Celles-ci peuvent survenir rapidement, mais peuvent également apparaître des mois après le traitement. Certains patients développent un vitiligo (taches blanches sur la peau), ce qui peut indiquer une réaction immunitaire forte mais n'est pas dangereux.
**Inhibiteurs anti-CTLA-4 (par exemple, ipilimumab)**
ProuvéiInclus dans les directives officielles, ou approuvé par l'EMA ou la FDA
Ces médicaments agissent sur un autre point de contrôle immunitaire. Ils peuvent être administrés seuls ou en combinaison avec l'anti-PD-1. La combinaison (ipilimumab + nivolumab) est plus efficace mais produit plus d'effets secondaires. Les mêmes effets secondaires liés à l'immunité peuvent survenir qu'avec l'anti-PD-1, mais plus fréquemment et plus intensément.
La plupart des effets secondaires disparaissent après l'arrêt ou deviennent gérables avec un traitement de soutien. Cependant, le système immunitaire peut réagir lentement : il peut falloir plusieurs semaines à plusieurs mois avant qu'un effet sur la tumeur soit visible.
Thérapie ciblée (ciblée par mutation)
Ces médicaments ciblent des modifications génétiques spécifiques dans les cellules tumorales.
**Inhibiteurs de BRAF (par exemple, vemurafenib, dabrafenib)**
ProuvéiInclus dans les directives officielles, ou approuvé par l'EMA ou la FDA
Environ la moitié des mélanomes ont une mutation dans le gène BRAF. Les inhibiteurs de BRAF bloquent le signal défaillant qui déclenche la cellule cancéreuse. Ils agissent rapidement, souvent en quelques semaines, et sont généralement combinés avec des inhibiteurs de MEK (voir ci-dessous).
Les effets secondaires courants sont l'éruption cutanée, les plaies des piétons (gonflements douloureux autour des ongles), la diarrhée et la fatigue. Parce que ces médicaments bloquent une voie de signalisation importante, de nouvelles tumeurs cutanées peuvent se développer, en particulier dans les zones exposées au soleil. Celles-ci ne sont généralement pas des mélanomes et peuvent être supprimées chirurgicalement.
La résistance du cancer se développe généralement après quelques mois ; c'est pourquoi la combinaison avec les inhibiteurs de MEK est recommandée.
**Inhibiteurs de MEK (par exemple, trametinib, cobimetinib)**
ProuvéiInclus dans les directives officielles, ou approuvé par l'EMA ou la FDA
MEK se situe plus loin dans la même voie de signalisation que BRAF. La combinaison des inhibiteurs de BRAF et de MEK ralentit le développement de la résistance et améliore l'effet global. Les inhibiteurs de MEK sont rarement utilisés seuls.
Les effets secondaires peuvent inclure : éruption cutanée, diarrhée, fatigue et inflammation oculaire. Les arythmies cardiaques et l'accumulation de liquide autour du cœur (très rares) sont connues.
**Inhibiteurs de NRAS**
ExaminéiRésultats positifs dans les études cliniques, pas encore un traitement standard
Les mutations de NRAS surviennent chez environ 15–20 % des mélanomes. Traditionnellement, il y avait peu de médicaments ciblés pour cela. Des inhibiteurs de NRAS plus récents (sonomutide et similaires) sont en cours d'étude, souvent en combinaison avec les inhibiteurs de MEK et l'immunothérapie. Les premiers résultats sont prometteurs, mais ils ne sont pas encore un traitement standard partout.
Les effets secondaires semblent similaires à ceux des inhibiteurs de MEK, mais l'expérience est encore limitée.
**Inhibiteurs de c-Kit**
ExaminéiRésultats positifs dans les études cliniques, pas encore un traitement standard
Certains mélanomes, en particulier le sous-type acral (aux mains et aux pieds), peuvent avoir des mutations c-Kit. L'imatinib (également utilisé dans certains cancers du sang) a été étudié. Les preuves sont moins solides que pour la recherche dirigée par BRAF ou NRAS.
**Mécanisme d'action et effets secondaires** : identiques à ceux des autres inhibiteurs de tyrosine kinase ; généralement bien tolérés.
Approche combinée : immunothérapie + thérapie ciblée
ExaminéiRésultats positifs dans les études cliniques, pas encore un traitement standard
L'idée est que le système immunitaire atteint mieux le terrain où les médicaments ciblés ont endommagé le cancer. Par exemple : ipilimumab + nivolumab + inhibiteurs BRAF/MEK, ou anti-PD-1 + inhibiteurs NRAS + inhibiteurs MEK.
Cela offre un meilleur effet anti-tumoral mais avec des effets secondaires considérables. Ceci est particulièrement étudié dans les essais cliniques et n'est pas encore la pratique standard partout.
Chimiothérapie
Prouvé (deuxième ligne et suivantes)
La chimiothérapie (par exemple la dacarbazine ou les agents contenant du platine) est moins utilisée maintenant que l'immunothérapie et la thérapie ciblée sont disponibles. Elle peut cependant être administrée comme traitement initial dans certains sous-types (par exemple le mélanome de l'œil, le mélanome uvéal) ou comme traitement de suivi après immunothérapie ou un agent ciblé.
Les effets secondaires sont considérables : nausées, vomissements, anémie, réduction des globules blancs (risque d'infection), fatigue et chute des cheveux.
Radiothérapie sur les métastases cérébrales et osseuses
ProuvéiInclus dans les directives officielles, ou approuvé par l'EMA ou la FDA
Les métastases cérébrales peuvent être une urgence. La radiochirurgie stéréotaxique (irradiation ciblée sur les petites tumeurs du cerveau) ou l'irradiation conventionnelle peuvent soulager rapidement les symptômes et réduire l'œdème cérébral. Pour les métastases osseuses, l'irradiation peut soulager la douleur et stabiliser.
La radiothérapie endommage directement les cellules mais affecte aussi les tissus sains. Pour le traitement du cerveau, les effets secondaires peuvent être : fatigue, chute des cheveux dans la zone irradiée, et très rarement des effets à long terme sur la mémoire ou la production d'hormones.
Ablation chirurgicale des métastases
ProuvéiInclus dans les directives officielles, ou approuvé par l'EMA ou la FDA
S'il n'y a qu'une ou quelques métastases (par exemple une métastase cérébrale, une métastase pulmonaire, une métastase hépatique), l'ablation chirurgicale peut prolonger l'intervalle sans maladie et dans certains cas améliorer la survie. Ceci est particulièrement envisagé chez les patients dont l'état général reste acceptable.
Mesures de soutien et palliatives
La douleur, l'ictère (en cas de métastases hépatiques), la toux (en cas de métastases pulmonaires) et d'autres symptômes peuvent être traités par des spécialistes en oncologie en collaboration avec les médecins généralistes et les soins palliatifs. Ceci est indépendant de la thérapie anti-tumorale et souvent essentiel pour la qualité de vie.
Approches expérimentales
**Thérapie par cellules CAR-T et thérapie adoptive par cellules T (thérapie TIL)**
ExpérimentaliEn cours d'étude, l'issue est encore inconnue
Ce traitement collecte les cellules T du sang ou de la tumeur elle-même, les développe en laboratoire puis les réinjecte dans le corps pour combattre le cancer. La thérapie TIL (lymphocytes infiltrant la tumeur) est utilisée dans les études sur le mélanome et montre des résultats prometteurs, en particulier lorsqu'elle est associée à l'immunothérapie.
Les effets secondaires peuvent être : des réactions à la perfusion elle-même (frissons, fièvre) et des effets secondaires liés au système immunitaire comme avec l'immunothérapie.
**Vaccination et immunomodulateurs bactériens**
ExpérimentaliEn cours d'étude, l'issue est encore inconnue
Différents types de vaccins (par exemple les vaccins à base de BCG, les vaccins peptidiques) et les préparations bactériennes activant l'immunité sont étudiés pour stimuler la réponse immunitaire naturelle contre le mélanome. Ceux-ci ne sont pas encore d'usage courant.
**Nanoparticules et nouveau traitement intravasculaire**
ExpérimentaliEn cours d'étude, l'issue est encore inconnue
Pour les mélanomes qui se dissémentent au foie, la perfusion hépatique percutanée (placement d'un cathéter pour injecter de fortes doses de chimiothérapie directement dans l'artère hépatique) est étudiée. Cela limite les effets secondaires sur le corps.
De nouvelles nanoparticules et plates-formes biologiques sont en cours d'étude.
Résistance et traitements successifs
Si les tumeurs ne répondent pas à l'immunothérapie ou à la thérapie ciblée, ou si elles développent une résistance au fil du temps, il est possible de passer à un autre médicament ou à une autre combinaison. Certains patients bénéficient d'une succession d'anti-PD-1 et d'anti-CTLA-4 (ou vice-versa), ou du passage des inhibiteurs de BRAF/MEK à l'immunothérapie ou à la chimiothérapie.
Des études récentes montrent que certains biomarqueurs (par exemple le niveau de kinase thymidine circulante dans le sang) peuvent aider à prédire quels patients bénéficient de certaines séquences de traitements. Cependant, ces tests ne sont pas encore disponibles en routine.
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_Ces informations ne remplacent jamais le jugement d'un médecin. Discutez toujours de votre situation avec votre propre professionnel de santé._