Zwei neue Medikamente gegen wiederkehrende Blutarmut

Worum es bei dieser Untersuchung geht

Diese Untersuchung befasst sich mit chronischer lymphatischer Leukämie und einer ähnlichen Erkrankung mit Lymphomen. Dies sind Formen der Blutarmut, bei denen bestimmte Blutzellen ohne gültigen Grund weiter wachsen. In der Vergangenheit haben viele Patienten von Medikamenten profitiert, die ein bestimmtes Protein in diesen Zellen blockieren, einen sogenannten Tyrosinkinase-Inhibitor. Leider stoppt diese Behandlung manchmal mit dem Wirken, oder Patienten können das Medikament nicht vertragen.

Diese Studie vergleicht zwei neue Medikamente, die beide das gleiche Protein angreifen, aber auf etwas unterschiedliche Weise. Ein Medikament ist bereits zur Verwendung zugelassen, das andere ist noch experimentell. Beide Medikamente sind speziell für Patienten bestimmt, bei denen frühere Tyrosinkinase-Hemmer nicht mehr wirksam waren oder nicht gut vertragen wurden.

Wie es untersucht wurde

Die Studie umfasst etwa 306 Teilnehmer, verteilt auf etwa 100 Krankenhauscentra weltweit. Die Hälfte von ihnen erhält das experimentelle Arzneimittel, die andere Hälfte erhält das bereits zugelassene Mittel. Dies ist keine verblindete Studie: Sowohl Ärzte als auch Patienten wissen, welches Arzneimittel verabreicht wird.

Nur Patienten, die bereits mit Medikamenten der ersten Generation behandelt wurden und bei denen dies nicht gut funktionierte, können teilnehmen. Forscher schauen nicht nur darauf, wie gut die Medikamente wirken, sondern auch auf ihre Sicherheit. Sie beobachten Patienten über mehrere Behandlungszyklen hinweg, um Auswirkungen auf die Krankheit, das Überleben und Nebenwirkungen zu erfassen. Außerdem wird Blut untersucht und es werden Gespräche darüber geführt, wie sich Patienten fühlen und wie ihr tägliches Leben verläuft.

Was herauskam

Dies ist eine laufende Studie; endgültige Ergebnisse sind noch nicht verfügbar. Die Untersuchung wird letztendlich zeigen, welches Medikament besser wirkt und welches von Patienten besser vertragen wird.

Was dies nicht aussagt

Dies ist eine der ersten großen vergleichenden Studien zwischen diesen beiden Medikamenten, daher muss noch alles untersucht werden. Die Studie konzentriert sich nur auf Patienten, die bereits früher mit dieser Art von Medikamenten behandelt wurden; daher sagt sie nichts darüber aus, wie diese Mittel als erste Behandlung wirken.

Es ist auch noch nicht klar, ob ein Stoff wirklich besser ist als der andere, da die Ergebnisse noch nicht veröffentlicht wurden. Patienten, die teilnehmen, haben keine Wahl, welches Mittel sie haben möchten: das wird durch Zufall bestimmt. Es gibt keine Möglichkeit, später das Medikament zu wechseln, wenn jemand einen Grund dafür hat.

Worum es bei dieser Untersuchung geht

Chronische lymphatische Leukämie (CLL) und das eng verwandte Small Lymphocytic Lymphom (SLL) sind langsam verlaufende Formen von Blutkrebs. Bei diesen Erkrankungen sammeln sich abnormale weiße Blutkörperchen an, die nicht richtig funktionieren. Eine wichtige Gruppe von Medikamenten gegen CLL/SLL sind die sogenannten BTK-Hemmer. BTK steht für Bruton's Tyrosinkinase, ein Protein, das die Krebszellen zum Überleben und Wachsen benötigen. Durch die Blockierung dieses Proteins können die Medikamente die Krankheit verlangsamen.

Die erste Generation dieser Wirkstoffe, die kovalenten BTK-Inhibitoren, bindet sich dauerhaft an das BTK-Protein. Dies funktioniert oft gut, aber mit der Zeit kann der Krebs eine Mutation entwickeln, durch die das Medikament nicht mehr wirkt. Patienten, bei denen die Krankheit dadurch zurückkehrt oder die das Mittel nicht vertragen, haben begrenzte Optionen für die Folgebehandlung. Pirtobrutinib ist ein neuerer BTK-Inhibitor, der sich loser an das Protein bindet und bereits zur Anwendung nach einem kovalenten BTK-Inhibitor zugelassen ist. Rocbrutinib ist ein anderes neues Mittel, das auf etwas andere Weise wirkt: Es blockiert sowohl das normale BTK-Protein als auch die mutierte Variante, die Resistenz verursacht.

Diese Studie, ROCKET-CLL, vergleicht diese beiden neueren Medikamente direkt miteinander bei Menschen, bei denen die Krankheit zurückgekehrt ist oder nicht mehr auf eine frühere Behandlung mit einem kovalenten BTK-Hemmer anspricht. Ziel ist es, herauszufinden, welches der beiden Medikamente die Krankheit länger unter Kontrolle hält und wie sich die Nebenwirkungen verhalten.

Wer daran teilnahm

Es werden etwa 306 Erwachsene mit CLL oder SLL rekrutiert, verteilt auf etwa hundert Forschungszentren weltweit. Jeder, der teilnimmt, hat bereits mindestens einen kovalenten BTK-Inhibitor erhalten und benötigt danach eine Behandlung, weil die Krankheit zurückgekehrt ist oder nicht mehr unter Kontrolle ist. Teilnehmer dürfen auch frühere andere Behandlungen gehabt haben, einschließlich eines sogenannten BCL2-Inhibitors, eines anderen Medikamententyps gegen CLL.

Um teilnehmen zu dürfen, muss eine Person eine angemessene körperliche Kondition haben (gemessen mit einer Skala, die von vollständig aktiv bis begrenzt bettlägerig reicht) und müssen Leber, Nieren und Knochenmark noch ausreichend funktionieren. Vor der Teilnahme wird auch auf bestimmte genetische Merkmale der Krebszellen geachtet, nämlich ob ein Stück von Chromosom 17 fehlt (del17p) oder eine Mutation im TP53-Gen vorhanden ist. Beide Merkmale sind dafür bekannt, eine schwerer zu behandelnde Form der Krankheit zu verursachen.

Menschen, die nicht teilnehmen durften, waren unter anderem Patienten, bei denen sich der Krebs bereits auf das Zentralnervensystem ausgebreitet hatte, Menschen mit der Richter-Transformation (eine aggressive Umwandlung der CLL in einen anderen Lymphom-Typ), Menschen mit Prolymphozyten-Leukämie und Menschen, die bereits einen nicht-kovalenten BTK-Inhibitor oder einen sogenannten BTK-Degrader erhalten hatten. Auch Menschen mit schweren Herzrhythmusstörungen oder einem verlängerten QTc-Intervall (eine spezifische Herzabnormität im EKG) nahmen nicht teil, ebenso wie schwangere Frauen und Menschen mit unkontrollierten Infektionen oder anderen schwerwiegenden Erkrankungen. Das bedeutet, dass die Ergebnisse dieser Studie nichts über diese Gruppen aussagen: Menschen mit Hirnmetastasen ihrer CLL, mit der Richter-Transformation oder mit bestehenden Herzproblemen fallen außerhalb des Umfangs dieser Untersuchung.

Wie es angegangen wurde

Die Teilnehmer werden durch Lotterie (Randomisierung) in zwei Gruppen im Verhältnis 1:1 eingeteilt. Die eine Gruppe erhält täglich Rocbrutinib als Tablet, die andere Gruppe erhält täglich Pirtobrutinib. Beide Mittel werden kontinuierlich in Zyklen von 28 Tagen verabreicht, solange bis die Krankheit wieder fortschreitet, die Nebenwirkungen zu schwerwiegend werden oder jemand aus einem anderen Grund abbricht. Ein Wechsel von einer Gruppe zur anderen während der Studie ist nicht zulässig.

Dies ist eine offene Studie, was bedeutet, dass sowohl die Teilnehmer als auch die Behandler wissen, welches Medikament jemand erhält. Es findet also keine Verblindung statt, wie dies bei Studien mit Placebo der Fall ist. Das kann Auswirkungen auf Ergebnisse haben, die teilweise subjektiv sind, wie etwa die Beurteilung der Lebensqualität durch eine Person. Um dieses Risiko zu begrenzen, wird der wichtigste Endpunkt — ob die Krankheit wieder zu wachsen begonnen hat — von einem unabhängigen Komitee bewertet, das die Scans einsieht, ohne zu wissen, welche Behandlung jemand erhielt.

Es wurde bewusst entschieden, einen Vergleich mit Pirtobrutinib anstelle eines Placebos oder eines Abwartens durchzuführen. Pirtobrutinib ist bereits eine anerkannte Behandlungsoption für diese Patientengruppe, daher wäre es nicht ethisch vertretbar, jemandem ein Placebo zu geben, während bereits eine wirksame Alternative existiert.

Bei der Randomisierung werden mehrere Merkmale berücksichtigt, die das Ergebnis beeinflussen können: ob jemand die zuvor erwähnte del17p-Aberration oder TP53-Mutation hat, warum der vorherige BTK-Inhibitor abgesetzt wurde, ob jemand bereits einen BCL2-Inhibitor erhalten hat, und aus welcher Weltregion jemand kommt. Durch die gleichmäßige Verteilung dieser Faktoren auf die beiden Gruppen wird vermieden, dass zufällige Unterschiede in den Patientenmerkmalen das Ergebnis verzerren.

Das Hauptergebnis ist das progressionsfreie Überleben: die Zeit vom Randomisierungszeitpunkt bis zum Zeitpunkt, an dem die Krankheit wieder messbar wächst, oder bis zum Tod. Darüber hinaus wird unter anderem das Gesamtüberleben, der Prozentsatz der Menschen, die auf die Behandlung ansprechen, wie lange diese Reaktion anhält, wie lange es dauert, bis eine nächste Behandlung erforderlich ist, und Nebenwirkungen untersucht. Die Nachbeobachtung läuft bis etwa vier Jahre nach Beginn der Behandlung.

Was herauskam

Diese Studie befindet sich derzeit noch in der "Rekrutierungsphase": Es werden noch Teilnehmer geworben und es sind noch keine Ergebnisse bekannt. Es können also noch keine Zahlen angegeben werden darüber, wie vielen Menschen rocbrutinib oder pirtobrutinib geholfen hat, wie oft die Krankheit zurückkehrte oder wie sich die Nebenwirkungen zwischen den beiden Gruppen unterschieden. Alles, was oben steht, beschreibt das Design und was gemessen werden WIRD, nicht was herausgekommen ist.

Wie stark dieser Beweis ist

Wenn diese Studie abgeschlossen ist, handelt es sich um eine Phase-3-Untersuchung: die höchste Art von Untersuchung in der üblichen Beweishierarchie für ein neues Medikament, da zwischen Gruppen randomisiert wird und eine große Anzahl von Menschen teilnimmt (insgesamt 306). Das macht die endgültigen Ergebnisse grundsätzlich zuverlässig für die Gruppe von Patienten, die die Kriterien erfüllt. Wichtig ist jedoch, dass die Untersuchung von Newave Pharmaceutical Inc bezahlt wird, dem Unternehmen, das rocbrutinib entwickelt. Das macht das Design an sich nicht ungültig, aber es ist relevant zu wissen, wer ein finanzielles Interesse an einem günstigen Ergebnis für rocbrutinib hat.

Da die Studie noch läuft, gibt es noch keine Bestätigung durch andere unabhängige Forschung. Es gibt daher derzeit keinen Beweis, sondern nur einen Forschungsplan.

Was dies nicht aussagt

Diese Studie sagt nichts darüber aus, welches der beiden Medikamente besser wirkt, einfach weil es noch keine Ergebnisse gibt. Auch wenn es später Ergebnisse gibt, werden diese nichts über Menschen aussagen, die die Teilnahmekriterien nicht erfüllten: Menschen mit Metastasen zum zentralen Nervensystem, mit Richter-Transformation, mit Prolymphozytärer Leukämie oder mit schweren Herzproblemen. Der offene Charakter der Studie bedeutet außerdem, dass Ergebnisse, die teilweise auf subjektiven Empfindungen beruhen, wie die wahrgenommene Lebensqualität, anfälliger für Verzerrungen sein können als Ergebnisse, die objektiv durch Scans festgestellt werden. Die Studie vergleicht zwei aktive Medikamente miteinander und sagt daher nichts darüber aus, wie sich diese Mittel zu keiner Behandlung, zu anderen Arten von Medikamenten wie BCL2-Inhibitoren oder zur Stammzelltransplantation verhalten.

Was noch nicht bekannt ist

Da die Studie noch läuft, ist bislang nicht bekannt, wie häufig die Krankheit unter rocbrucinib versus pirtobrutinib zurückkehrt, wie sich die Überlebensraten verhalten und welche Nebenwirkungen bei welchem Mittel häufiger auftreten. Auch ist noch unklar, wie die beiden Mittel bei der von Patienten selbst berichteten Lebensqualität abschneiden. Die Studie untersucht außerdem auch Biomarker: Merkmale im Blut oder Tumorgewebe, die möglicherweise vorhersagen könnten, wem welches Medikament nutzt, aber auch das ist noch völlig offen. Schließlich ist nicht bekannt, wie lange die Teilnehmer letztendlich nach Ablauf der geplanten vier Jahre verfolgt werden, und ob die Ergebnisse dieser Studie auch für Gruppen gelten werden, die hier ausgeschlossen wurden, wie Menschen mit zusätzlichen Herzerkrankungen oder mit einer aggressiveren Krankheitsform.