Twee nieuwe medicijnen tegen terugkomende bloedarmoede

Waar dit onderzoek over gaat

Dit onderzoek richt zich op chronische lymfatische leukemie en een gelijksoortige aandoening met lymfomen. Dit zijn vormen van bloedarmoede waarbij bepaalde bloedcellen zonder geldige reden blijven groeien. In het verleden hebben veel patiënten baat gehad bij medicijnen die een bepaald eiwit in deze cellen blokkeren, een zogenaamde tyrosinekinaveremmmer. Helaas stopt deze behandeling soms met werken, of kunnen patiënten het medicijn niet verdragen.

Dit onderzoek vergelijkt twee nieuwe medicijnen die beide hetzelfde eiwit aanpakken, maar op een iets ander manier. Het ene medicijn is al goedgekeurd voor gebruik, het andere is nog experimenteel. Beide medicijnen zijn speciaal bedoeld voor patiënten bij wie de eerdere typekinaseremmers niet meer werkten of niet goed werden verdragen.

Hoe het is onderzocht

Het onderzoek omvat ongeveer 306 deelnemers verdeeld over ongeveer 100 ziekenhuiscentra wereldwijd. Half van hen krijgt het experimentele medicijn, de andere helft krijgt het al goedgekeurde middel. Dit is geen verborgen onderzoek: zowel artsen als patiënten weten welk medicijn wordt gegeven.

Alleen patiënten die eerder al met de eerste generatie medicijnen zijn behandeld en waarbij dat niet goed uitpakte, kunnen meedoen. Onderzoekers kijken niet alleen naar hoe goed de medicijnen werken, maar ook naar hoe veilig ze zijn. Zij volgen patiënten gedurende meerdere behandelingscycli om effecten op de ziekte, overleving en bijwerkingen in kaart te brengen. Ook wordt bloed onderzocht en worden gesprekken gevoerd over hoe patiënten zich voelen en hoe hun dagelijks leven verloopt.

Wat eruit kwam

Dit is een studie die nog loopt; definitieve resultaten zijn nog niet beschikbaar. Het onderzoek zal uiteindelijk aantonen welk medicijn beter werkt en welk beter wordt verdragen door patiënten.

Wat dit niet zegt

Dit is een van de eerste grote vergelijkende studies tussen deze twee medicijnen, dus alles nog onderzocht moet worden. De studie richt zich alleen op patiënten die al eerder met dit soort medicijnen zijn behandeld; daarom zegt het niets over hoe deze middelen werken als eerste behandeling.

Ook is nog niet duidelijk of de ene stof werkelijk beter is dan de ander, omdat de resultaten nog niet gepubliceerd zijn. Patiënten die deelnemen, krijgen niet de keuze welk middel ze willen hebben: dat wordt bepaald door toeval. Er is geen mogelijkheid om later van medicijn te wisselen als iemand daar reden toe heeft.

Waar dit onderzoek over gaat

Chronische lymfatische leukemie (CLL) en het nauw verwante small lymphocytic lymphoom (SLL) zijn trage vormen van bloedkanker. Bij deze ziektes hopen zich afwijkende witte bloedcellen op die niet goed functioneren. Een belangrijke groep medicijnen tegen CLL/SLL zijn de zogeheten BTK-remmers. BTK staat voor Bruton's tyrosine kinase, een eiwit dat de kankercellen nodig hebben om te overleven en te groeien. Door dit eiwit te blokkeren, kunnen de medicijnen de ziekte afremmen.

De eerste generatie van deze middelen, de covalente BTK-remmers, bindt zich permanent aan het BTK-eiwit. Dat werkt vaak goed, maar op den duur kan de kanker een mutatie ontwikkelen waardoor het medicijn niet meer aangrijpt. Patiënten bij wie de ziekte hierdoor terugkomt of die het middel niet verdragen, hebben beperkte vervolgopties. Pirtobrutinib is een nieuwere BTK-remmer die zich losser aan het eiwit bindt en al is goedgekeurd voor gebruik na een covalente BTK-remmer. Rocbrutinib is een ander nieuw middel dat op een iets andere manier aangrijpt: het blokkeert zowel het normale BTK-eiwit als de gemuteerde variant die resistentie veroorzaakt.

Dit onderzoek, ROCKET-CLL, vergelijkt deze twee nieuwere middelen rechtstreeks met elkaar bij mensen bij wie de ziekte is teruggekomen of niet meer reageert na eerdere behandeling met een covalente BTK-remmer. Het doel is te achterhalen welk van de twee medicijnen de ziekte langer onder controle houdt en hoe de bijwerkingen zich verhouden.

Wie eraan meededen

Er worden ongeveer 306 volwassenen met CLL of SLL geworven, verspreid over ongeveer honderd onderzoekscentra wereldwijd. Iedereen die meedoet heeft al minstens één covalente BTK-remmer gehad en heeft daarna behandeling nodig omdat de ziekte is teruggekomen of niet meer onder controle is. Deelnemers mogen ook al eerdere andere behandelingen hebben gehad, waaronder een zogeheten BCL2-remmer, een ander type medicijn tegen CLL.

Om mee te mogen doen moet iemand een redelijke lichamelijke conditie hebben (gemeten met een schaal die loopt van volledig actief tot beperkt bedlegerig) en moeten lever, nieren en beenmerg nog voldoende functioneren. Voorafgaand aan deelname wordt ook gekeken naar bepaalde genetische kenmerken van de kankercellen, namelijk of er een stukje chromosoom 17 ontbreekt (del17p) of een mutatie in het TP53-gen aanwezig is. Beide kenmerken zijn bekend om een moeilijker te behandelen vorm van de ziekte te geven.

Mensen die niet mochten meedoen zijn onder meer patiënten bij wie de kanker zich al naar het centrale zenuwstelsel heeft verspreid, mensen met de ziekte van Richter (een agressieve omvorming van CLL naar een ander type lymfoom), mensen met prolymfocytenleukemie, en mensen die al eerder een niet-covalente BTK-remmer of een zogeheten BTK-afbreker hebben gekregen. Ook mensen met ernstige hartritmestoornissen of een verlengd QTc-interval (een specifieke hartafwijking op het hartfilmpje) deden niet mee, evenals zwangere vrouwen en mensen met ongecontroleerde infecties of andere ernstige aandoeningen. Dit betekent dat de uitkomsten van deze studie niets zeggen over deze groepen: mensen met hersenuitzaaiingen van hun CLL, met de ziekte van Richter, of met bestaande hartproblemen vallen buiten het bereik van dit onderzoek.

Hoe het is aangepakt

De deelnemers worden door loting (randomisatie) verdeeld over twee groepen, in een verhouding van 1 op 1. De ene groep krijgt dagelijks rocbrutinib als tablet, de andere groep krijgt dagelijks pirtobrutinib. Beide middelen worden continu gegeven in cycli van 28 dagen, net zolang tot de ziekte weer vordert, de bijwerkingen te zwaar worden, of iemand om een andere reden stopt. Overstappen van de ene naar de andere groep tijdens de studie is niet toegestaan.

Dit is een open-label studie, wat betekent dat zowel de deelnemers als de behandelaars weten welk medicijn iemand krijgt. Er wordt dus niet geblindeerd, zoals wel gebeurt bij onderzoeken met een placebo. Dat kan van invloed zijn op uitkomsten die deels subjectief zijn, zoals hoe iemand zijn kwaliteit van leven beoordeelt. Om dit risico te beperken, wordt het belangrijkste meetpunt — of de ziekte weer is gaan groeien — beoordeeld door een onafhankelijke commissie die de scans bekijkt zonder te weten welke behandeling iemand kreeg.

Er is bewust gekozen voor een vergelijking met pirtobrutinib in plaats van met een placebo of met niets doen. Pirtobrutinib is namelijk al een erkende behandeloptie voor deze patiëntengroep, dus het zou niet ethisch zijn om iemand een placebo te geven terwijl er al een werkzaam alternatief bestaat.

Bij de loting wordt er rekening gehouden met een aantal kenmerken die de uitkomst kunnen beïnvloeden: of iemand de eerdergenoemde del17p-afwijking of TP53-mutatie heeft, waarom de vorige BTK-remmer werd gestopt, of iemand al een BCL2-remmer heeft gehad, en uit welke regio ter wereld iemand komt. Door deze factoren gelijk te verdelen tussen de twee groepen, wordt voorkomen dat toevallige verschillen in patiëntkenmerken de uitkomst vertekenen.

De hoofduitkomst is de progressievrije overleving: de tijd vanaf de loting tot het moment dat de ziekte weer meetbaar groeit, of tot overlijden. Daarnaast wordt onder meer gekeken naar totale overleving, het percentage mensen dat reageert op de behandeling, hoe lang die reactie aanhoudt, hoe lang het duurt voordat een volgende behandeling nodig is, en naar bijwerkingen. De opvolging loopt tot ongeveer vier jaar na start van de behandeling.

Wat eruit kwam

Deze studie staat op dit moment nog op "werving": er worden nog deelnemers geworven en er zijn nog geen resultaten bekend. Er kunnen dus nog geen cijfers worden gegeven over hoeveel mensen baat hadden bij rocbrutinib of pirtobrutinib, hoe vaak de ziekte terugkwam, of hoe de bijwerkingen tussen de twee groepen verschilden. Alles wat hierboven staat beschrijft de opzet en wat er gemeten gáát worden, niet wat er is uitgekomen.

Hoe sterk dit bewijs is

Wanneer deze studie is afgerond, betreft het een fase 3-onderzoek: het hoogste type onderzoek in de gangbare bewijshiërarchie voor een nieuw medicijn, omdat er wordt geloot tussen groepen en een groot aantal mensen meedoet (306 in totaal). Dat maakt de uiteindelijke uitkomsten in principe betrouwbaar voor de groep patiënten die aan de criteria voldoet. Belangrijk is wel dat het onderzoek wordt betaald door Newave Pharmaceutical Inc, het bedrijf dat rocbrutinib ontwikkelt. Dat op zichzelf maakt de opzet niet ongeldig, maar het is relevant om te weten wie er financieel belang heeft bij een gunstige uitkomst voor rocbrutinib.

Omdat de studie nog loopt, is er nog geen enkele bevestiging door ander onafhankelijk onderzoek. Er is dus op dit moment geen bewijs beschikbaar, alleen een onderzoeksopzet.

Wat dit niet zegt

Deze studie zegt niets over welk van de twee medicijnen beter werkt, simpelweg omdat er nog geen resultaten zijn. Ook wanneer er straks wel resultaten zijn, zullen die niets zeggen over mensen die niet aan de deelnamecriteria voldeden: mensen met uitzaaiingen naar het centrale zenuwstelsel, met de ziekte van Richter, met prolymfocytenleukemie, of met ernstige hartproblemen. Het open-label karakter van de studie betekent bovendien dat uitkomsten die deels op gevoel berusten, zoals ervaren kwaliteit van leven, gevoeliger kunnen zijn voor vertekening dan uitkomsten die objectief door scans worden vastgesteld. De studie vergelijkt twee actieve medicijnen met elkaar en zegt dus niets over hoe deze middelen zich verhouden tot geen behandeling, tot andere typen medicijnen zoals BCL2-remmers, of tot stamceltransplantatie.

Wat er nog niet bekend is

Omdat de studie nog loopt, is nog niet bekend hoe vaak de ziekte onder rocbrutinib versus pirtobrutinib terugkomt, hoe de overlevingscijfers zich verhouden, en welke bijwerkingen bij welk middel vaker voorkomen. Ook is nog niet duidelijk hoe de twee middelen scoren op door patiënten zelf gerapporteerde kwaliteit van leven. Verder onderzoekt de studie ook biomarkers: kenmerken in bloed of tumorweefsel die misschien kunnen voorspellen wie baat heeft bij welk medicijn, maar ook dat is nog volledig open. Tot slot is niet bekend hoe lang de deelnemers uiteindelijk gevolgd zullen worden na afloop van de geplande vier jaar, en of de bevindingen van deze studie ook zullen gelden voor groepen die hier waren uitgesloten, zoals mensen met bijkomende hartaandoeningen of met een agressievere ziektevorm.