Deux nouveaux médicaments contre l'anémie récurrente

De quoi parle cet examen

Cet examen porte sur la leucémie lymphoïde chronique et une condition similaire avec des lymphomes. Ce sont des formes d'anémie sanguine où certaines cellules sanguines continuent à se développer sans raison valable. Par le passé, de nombreux patients ont bénéficié de médicaments qui bloquent une protéine spécifique dans ces cellules, appelé inhibiteur de tyrosine kinase. Malheureusement, ce traitement cesse parfois de fonctionner, ou les patients ne peuvent pas tolérer le médicament.

Cet examen compare deux nouveaux médicaments qui s'attaquent tous les deux à la même protéine, mais d'une manière légèrement différente. Un médicament a déjà été approuvé pour utilisation, l'autre est encore expérimental. Les deux médicaments sont spécialement destinés aux patients chez qui les inhibiteurs de tyrosine kinase antérieurs n'ont plus fonctionné ou n'ont pas été bien tolérés.

Comment cela a été examiné

L'étude comprend environ 306 participants répartis dans environ 100 centres hospitaliers mondiaux. La moitié d'entre eux reçoit le médicament expérimental, l'autre moitié reçoit le traitement déjà approuvé. Ce n'est pas une étude en aveugle : les médecins comme les patients savent quel médicament est administré.

Seuls les patients ayant déjà été traités avec les médicaments de première génération et chez lesquels ce traitement n'a pas bien fonctionné peuvent participer. Les chercheurs examinent non seulement l'efficacité des médicaments, mais aussi leur sécurité. Ils suivent les patients au cours de plusieurs cycles de traitement pour évaluer les effets sur la maladie, la survie et les effets secondaires. Du sang est également examiné et des entretiens sont menés pour savoir comment les patients se sentent et comment se déroule leur vie quotidienne.

Ce qui en est sorti

Il s'agit d'une étude en cours ; les résultats définitifs ne sont pas encore disponibles. La recherche montrera finalement quel médicament est plus efficace et lequel est mieux toléré par les patients.

Ce qu'il ne dit pas

C'est l'une des premières grandes études comparatives entre ces deux médicaments, donc tout doit encore être examiné. L'étude se concentre uniquement sur les patients qui ont déjà été traités avec ce type de médicaments ; c'est pourquoi elle ne dit rien sur la façon dont ces moyens fonctionnent comme traitement de première intention.

Il n'est pas non plus clair si une substance est réellement meilleure que l'autre, car les résultats n'ont pas encore été publiés. Les patients qui participent n'ont pas le choix du traitement qu'ils veulent recevoir : cela est déterminé par le hasard. Il n'est pas possible de changer de médicament plus tard si quelqu'un en a une raison.

De quoi parle cet examen

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) et le lymphome lymphocytaire petit (LLP) qui lui est étroitement apparenté sont des formes lentes de cancer du sang. Dans ces maladies, des globules blancs anormaux s'accumulent et ne fonctionnent pas correctement. Un groupe important de médicaments contre la LLC/LLP sont les inhibiteurs de BTK. BTK signifie Bruton's tyrosine kinase, une protéine dont les cellules cancéreuses ont besoin pour survivre et se développer. En bloquant cette protéine, les médicaments peuvent ralentir la maladie.

La première génération de ces médicaments, les inhibiteurs de BTK covalents, se lient de manière permanente à la protéine BTK. Cela fonctionne souvent bien, mais à long terme, le cancer peut développer une mutation qui empêche le médicament d'agir. Les patients chez qui la maladie réapparaît de cette façon ou qui ne tolèrent pas le médicament ont des options de suivi limitées. La pirtobrutinib est un inhibiteur de BTK plus récent qui se lie de manière plus lâche à la protéine et a déjà été approuvé pour une utilisation après un inhibiteur de BTK covalent. La rocbrutinib est un autre nouveau médicament qui agit d'une manière légèrement différente : il bloque à la fois la protéine BTK normale et la variante mutée qui cause la résistance.

Cet essai, ROCKET-CLL, compare directement ces deux nouveaux médicaments l'un à l'autre chez des personnes dont la maladie a récidivé ou ne répond plus après un traitement antérieur par un inhibiteur covalent de la BTK. L'objectif est de déterminer lequel des deux médicaments contrôle la maladie plus longtemps et comment les effets secondaires se comparent.

Qui y ont participé

Environ 306 adultes atteints de LLC ou SLL sont recrutés, répartis dans une centaine de centres de recherche dans le monde. Tous les participants ont déjà reçu au moins un inhibiteur covalent de la BTK et ont besoin d'un traitement après car la maladie est réapparue ou n'est plus contrôlée. Les participants peuvent également avoir reçu d'autres traitements antérieurs, y compris un inhibiteur de BCL2, un autre type de médicament contre la LLC.

Pour pouvoir participer, une personne doit avoir une condition physique raisonnable (mesurée sur une échelle allant d'une activité complète à un alitement limité) et le foie, les reins et la moelle osseuse doivent fonctionner de manière suffisante. Avant de participer, on examine également certaines caractéristiques génétiques des cellules cancéreuses, à savoir si un morceau du chromosome 17 manque (del17p) ou si une mutation du gène TP53 est présente. Les deux caractéristiques sont connues pour donner une forme de la maladie plus difficile à traiter.

Les personnes qui ne pouvaient pas participer comprennent notamment les patients chez qui le cancer s'était déjà propagé au système nerveux central, les personnes atteintes de la maladie de Richter (une transformation agressive de la LLC vers un autre type de lymphome), les personnes atteintes de leucémie prolymphocytaire, et les personnes ayant déjà reçu un inhibiteur non-covalent de BTK ou un soi-disant destructeur de BTK. Les personnes souffrant d'arythmies cardiaques graves ou d'un intervalle QTc prolongé (une anomalie cardiaque spécifique à l'ECG) ne participaient pas non plus, tout comme les femmes enceintes et les personnes ayant des infections incontrôlées ou d'autres affections graves. Cela signifie que les résultats de cette étude ne disent rien sur ces groupes : les personnes ayant des métastases cérébrales de leur LLC, la maladie de Richter, ou des problèmes cardiaques existants ne sont pas couverts par cette recherche.

Comment cela a été abordé

Les participants sont répartis par tirage au sort (randomisation) entre deux groupes, dans un rapport de 1 sur 1. Un groupe reçoit quotidiennement du rocbrutinib en comprimés, l'autre groupe reçoit quotidiennement du pirtobrutinib. Les deux médicaments sont administrés en continu en cycles de 28 jours, jusqu'à ce que la maladie progresse à nouveau, que les effets indésirables deviennent trop importants, ou que quelqu'un cesse pour une autre raison. Le passage d'un groupe à l'autre au cours de l'étude n'est pas autorisé.

Il s'agit d'une étude en ouvert, ce qui signifie que les participants et les prestataires de soins savent quel médicament reçoit chaque personne. Il n'y a donc pas d'insu, contrairement aux études avec placebo. Cela peut influencer les résultats qui sont en partie subjectifs, comme la façon dont quelqu'un évalue sa qualité de vie. Pour limiter ce risque, le critère d'évaluation principal — si la maladie s'est remise à progresser — est évalué par une commission indépendante qui examine les scans sans savoir quel traitement la personne a reçu.

On a délibérément choisi une comparaison avec le pirtobrutinib plutôt qu'avec un placebo ou l'absence de traitement. Le pirtobrutinib est en effet déjà une option de traitement reconnue pour ce groupe de patients, il ne serait donc pas éthique de donner un placebo à quelqu'un alors qu'une alternative efficace existe déjà.

Dans la randomisation, plusieurs caractéristiques susceptibles d'influencer les résultats sont prises en compte : si une personne présente l'anomalie del17p ou une mutation TP53 mentionnée précédemment, la raison de l'arrêt de l'inhibiteur de BTK précédent, si une personne a déjà reçu un inhibiteur de BCL2, et la région du monde d'où elle provient. En distribuant équitablement ces facteurs entre les deux groupes, on évite que des différences aléatoires dans les caractéristiques des patients ne faussent les résultats.

Le critère d'évaluation principal est la survie sans progression : le temps entre la randomisation et le moment où la maladie recommence à progresser de manière mesurable, ou jusqu'au décès. On examine également la survie globale, le pourcentage de patients ayant répondu au traitement, la durée de cette réponse, le délai avant qu'un traitement ultérieur ne soit nécessaire, ainsi que les effets secondaires. Le suivi se poursuit jusqu'à environ quatre ans après le début du traitement.

Ce qui en est sorti

Cette étude est actuellement encore en "recrutement" : des participants sont toujours en cours de recrutement et aucun résultat n'est encore connu. Il n'est donc pas possible de fournir des chiffres sur le nombre de personnes qui ont bénéficié du rocbrutinib ou du pirtobrutinib, la fréquence de récurrence de la maladie, ou comment les effets secondaires différaient entre les deux groupes. Tout ce qui est décrit ci-dessus concerne le protocole et ce qui va être mesuré, non pas ce qui s'est avéré.

La force de cette preuve

Lorsque cette étude sera terminée, il s'agira d'une étude de phase 3 : le type d'étude le plus élevé dans la hiérarchie des preuves couramment acceptée pour un nouveau médicament, car il y a tirage au sort entre les groupes et un grand nombre de personnes participent (306 au total). Cela rend les résultats finaux en principe fiables pour le groupe de patients qui répondent aux critères. Il est important de noter que l'étude est financée par Newave Pharmaceutical Inc, l'entreprise qui développe rocbrutinib. Cela en soi ne rend pas le protocole invalide, mais il est important de savoir qui a un intérêt financier à ce qu'un résultat favorable pour rocbrutinib soit obtenu.

Parce que l'étude est toujours en cours, il n'y a encore aucune confirmation par d'autres recherches indépendantes. Il n'y a donc actuellement aucune preuve disponible, seulement un protocole d'étude.

Ce qu'il ne dit pas

Cette étude ne dit rien sur lequel des deux médicaments fonctionne mieux, simplement parce qu'il n'y a pas encore de résultats. Même quand il y aura des résultats, ceux-ci ne diront rien sur les personnes qui ne répondaient pas aux critères d'inclusion : les personnes ayant des métastases au système nerveux central, atteintes de la transformation de Richter, de la leucémie prolymphocytaire, ou souffrant de graves problèmes cardiaques. Le caractère ouvert de l'étude signifie en outre que les résultats qui reposent partiellement sur la perception, comme la qualité de vie ressentie, peuvent être plus sensibles aux biais que les résultats établis objectivement par des scans. L'étude compare deux médicaments actifs l'un à l'autre et ne dit donc rien sur la façon dont ces médicaments se comparent à l'absence de traitement, à d'autres types de médicaments tels que les inhibiteurs de BCL2, ou à la transplantation de cellules souches.

Ce qui n'est pas encore connu

Parce que l'étude est toujours en cours, on ne sait pas encore à quelle fréquence la maladie récidive sous rocbrurutinib par rapport à la pirtobrutinib, comment se comparent les taux de survie, et quels effets secondaires sont plus fréquents avec chaque médicament. Il n'est pas non plus clair comment les deux médicaments se situent sur la qualité de vie telle que rapportée par les patients eux-mêmes. L'étude examine également les biomarqueurs : des caractéristiques du sang ou du tissu tumoral qui pourraient peut-être prédire qui bénéficiera de quel médicament, mais cela aussi reste complètement ouvert. Enfin, on ne sait pas combien de temps les participants seront finalement suivis après la fin des quatre ans prévus, et si les conclusions de cette étude s'appliqueront également aux groupes qui en ont été exclus, comme les personnes atteintes d'une cardiopathie concomitante ou d'une forme plus agressive de la maladie.