Dos nuevos medicamentos contra la anemia recurrente

De qué trata este examen

Este estudio se centra en la leucemia linfática crónica y una enfermedad similar con linfomas. Se trata de formas de anemia en las que ciertas células sanguíneas continúan creciendo sin una razón válida. En el pasado, muchos pacientes se han beneficiado de medicamentos que bloquean una proteína específica en estas células, un llamado inhibidor de tirosina quinasa. Desafortunadamente, este tratamiento a veces deja de funcionar, o los pacientes no pueden tolerar el medicamento.

Este estudio compara dos medicamentos nuevos que ambos abordan la misma proteína, pero de una manera ligeramente diferente. Un medicamento ya ha sido aprobado para su uso, el otro aún es experimental. Ambos medicamentos están especialmente diseñados para pacientes en los que los inhibidores de tirosina quinasa anteriores ya no funcionaron o no fueron bien tolerados.

Cómo se ha investigado

El estudio incluye aproximadamente 306 participantes distribuidos en aproximadamente 100 centros hospitalarios en todo el mundo. La mitad recibe el medicamento experimental, la otra mitad recibe el fármaco ya aprobado. Este no es un estudio enmascarado: tanto los médicos como los pacientes saben qué medicamento se administra.

Solo pueden participar pacientes que ya han sido tratados anteriormente con medicamentos de primera generación y en quienes este tratamiento no funcionó bien. Los investigadores no solo observan qué tan bien funcionan los medicamentos, sino también qué tan seguros son. Hacen un seguimiento de los pacientes durante múltiples ciclos de tratamiento para mapear los efectos sobre la enfermedad, la supervivencia y los efectos secundarios. También se examina la sangre y se realizan conversaciones sobre cómo se sienten los pacientes y cómo transcurre su vida diaria.

Lo que salió

Este es un estudio que aún está en marcha; los resultados definitivos aún no están disponibles. La investigación finalmente demostrará qué medicamento funciona mejor y cuál es mejor tolerado por los pacientes.

Lo que esto no dice

Este es uno de los primeros grandes estudios comparativos entre estos dos medicamentos, por lo que todo aún debe investigarse. El estudio se centra solo en pacientes que ya han sido tratados anteriormente con este tipo de medicamentos; por lo tanto, no dice nada sobre cómo funcionan estos medicamentos como tratamiento de primera línea.

Tampoco está claro si una sustancia es realmente mejor que la otra, porque los resultados aún no han sido publicados. Los pacientes que participan no tienen la opción de elegir qué medicamento desean recibir: esto se determina por azar. No hay posibilidad de cambiar de medicamento más tarde si alguien tiene motivo para hacerlo.

De qué trata este examen

La leucemia linfática crónica (CLL) y el linfoma linfocítico pequeño (SLL) estrechamente relacionado son formas lentas de cáncer de sangre. En estas enfermedades se acumulan células blancas anormales que no funcionan correctamente. Un grupo importante de medicamentos contra la CLL/SLL son los llamados inhibidores de BTK. BTK significa Bruton's tyrosine kinase, una proteína que las células cancerosas necesitan para sobrevivir y crecer. Al bloquear esta proteína, los medicamentos pueden ralentizar la enfermedad.

La primera generación de estos medicamentos, los inhibidores covalentes de BTK, se unen permanentemente a la proteína BTK. Esto suele funcionar bien, pero con el tiempo el cáncer puede desarrollar una mutación que hace que el medicamento deje de actuar. Los pacientes en los que la enfermedad reaparece debido a esto o que no toleran el medicamento tienen opciones limitadas de seguimiento. Pirtobrutinib es un inhibidor de BTK más nuevo que se une de manera más laxa a la proteína y ya ha sido aprobado para su uso después de un inhibidor covalente de BTK. Rocbrutinib es otro medicamento nuevo que actúa de una manera ligeramente diferente: bloquea tanto la proteína BTK normal como la variante mutada que causa resistencia.

Este estudio, ROCKET-CLL, compara directamente estos dos medicamentos más nuevos entre sí en personas en las que la enfermedad ha reaparecido o no responde después del tratamiento anterior con un inhibidor de BTK covalente. El objetivo es determinar cuál de los dos medicamentos mantiene la enfermedad bajo control durante más tiempo y cómo se relacionan los efectos secundarios.

Quiénes participaron

Se reclutarán aproximadamente 306 adultos con LLC o SLL, distribuidos en aproximadamente cien centros de investigación en todo el mundo. Todos los participantes ya han recibido al menos un inhibidor de BTK covalente y posteriormente necesitan tratamiento porque la enfermedad ha reaparecido o ya no está controlada. Los participantes también pueden haber recibido tratamientos anteriores adicionales, incluido un inhibidor de BCL2, otro tipo de medicamento contra la LLC.

Para poder participar, alguien debe tener una condición física razonable (medida con una escala que va desde completamente activo hasta confinado a cama) y el hígado, los riñones y la médula ósea deben funcionar adecuadamente. Antes de la participación, también se examinan ciertas características genéticas de las células cancerosas, es decir, si falta una pieza del cromosoma 17 (del17p) o si está presente una mutación en el gen TP53. Ambas características son conocidas por dar una forma de la enfermedad más difícil de tratar.

Las personas que no pudieron participar incluyen pacientes con cáncer que ya se había diseminado al sistema nervioso central, personas con enfermedad de Richter (una transformación agresiva de LLC a otro tipo de linfoma), personas con leucemia prolinfocítica, y personas que ya habían recibido un inhibidor de BTK no covalente o un llamado degradador de BTK. Tampoco participaron personas con arritmias cardíacas graves o un intervalo QTc prolongado (una anomalía cardíaca específica en el electrocardiograma), así como mujeres embarazadas y personas con infecciones no controladas u otras enfermedades graves. Esto significa que los resultados de este estudio no dicen nada sobre estos grupos: personas con metástasis cerebrales de su LLC, con enfermedad de Richter, o con problemas cardíacos preexistentes están fuera del alcance de esta investigación.

Cómo se ha abordado

Los participantes se dividen en dos grupos mediante sorteo (randomización) en una proporción de 1 a 1. Un grupo recibe rocbrutinib diariamente en forma de tableta, el otro grupo recibe pirtobrutinib diariamente. Ambos medicamentos se administran continuamente en ciclos de 28 días, hasta que la enfermedad progrese nuevamente, los efectos secundarios se vuelvan demasiado graves, o alguien deja de participar por otra razón. No se permite cambiar de un grupo a otro durante el estudio.

Este es un estudio abierto, lo que significa que tanto los participantes como los médicos saben qué medicamento recibe cada persona. Por lo tanto, no hay enmascaramiento, como sí ocurre en los estudios con placebo. Esto puede influir en los resultados que son parcialmente subjetivos, como la forma en que alguien evalúa su calidad de vida. Para limitar este riesgo, el punto final principal —si la enfermedad ha vuelto a crecer— se evalúa por una comisión independiente que revisa los escaneos sin saber qué tratamiento recibió cada persona.

Se eligió deliberadamente una comparación con pirtobrutinib en lugar de con placebo o con no hacer nada. Pirtobrutinib es ya una opción de tratamiento reconocida para este grupo de pacientes, por lo que no sería ético dar a alguien un placebo cuando ya existe una alternativa efectiva.

En el sorteo se tienen en cuenta una serie de características que pueden influir en el resultado: si alguien tiene la anomalía del17p mencionada anteriormente o una mutación de TP53, por qué se interrumpió el inhibidor de BTK anterior, si alguien ya ha recibido un inhibidor de BCL2, y de qué región del mundo procede alguien. Al distribuir estos factores equitativamente entre los dos grupos, se evita que las diferencias casuales en las características de los pacientes sesguen el resultado.

El resultado principal es la supervivencia libre de progresión: el tiempo desde la aleatorización hasta el momento en que la enfermedad vuelve a crecer de forma medible, o hasta la muerte. Además, se examina entre otras cosas la supervivencia global, el porcentaje de personas que responden al tratamiento, cuánto tiempo dura esa respuesta, cuánto tiempo transcurre antes de que sea necesario un tratamiento siguiente, y los efectos adversos. El seguimiento continúa hasta aproximadamente cuatro años después del inicio del tratamiento.

Lo que salió

Este estudio está en fase de «reclutamiento»: todavía se están reclutando participantes y aún no se conocen resultados. Por lo tanto, aún no se pueden proporcionar cifras sobre cuántas personas se beneficiaron de rocbrutinib o pirtobrutinib, con qué frecuencia la enfermedad recidivó, o cómo diferían los efectos adversos entre los dos grupos. Todo lo anterior describe el diseño y qué se va a medir, no cuáles han sido los resultados.

Cuán sólida es esta evidencia

Cuando se complete este estudio, se tratará de un ensayo de fase 3: el tipo de estudio más alto en la jerarquía de evidencia estándar para un nuevo medicamento, porque se sortea entre grupos y participa un gran número de personas (306 en total). Esto hace que los resultados finales sean en principio confiables para el grupo de pacientes que cumple con los criterios. Sin embargo, es importante saber que el estudio es financiado por Newave Pharmaceutical Inc, la empresa que desarrolla rocbrutinib. Esto en sí mismo no invalida el diseño, pero es relevante saber quién tiene interés financiero en un resultado favorable para rocbrutinib.

Debido a que el estudio aún está en curso, aún no hay ninguna confirmación de otra investigación independiente. Por lo tanto, en este momento no hay evidencia disponible, solo un protocolo de investigación.

Lo que esto no dice

Este estudio no dice nada sobre cuál de los dos medicamentos funciona mejor, simplemente porque aún no hay resultados. Incluso cuando haya resultados en el futuro, estos no dirán nada sobre personas que no cumplieron con los criterios de inclusión: personas con metástasis en el sistema nervioso central, con la enfermedad de Richter, con leucemia prolinfocítica, o con problemas cardíacos graves. El carácter abierto del estudio además significa que los resultados que se basan parcialmente en la percepción, como la calidad de vida experimentada, pueden ser más susceptibles a sesgos que los resultados que se establecen objetivamente mediante exploraciones. El estudio compara dos medicamentos activos entre sí y por lo tanto no dice nada sobre cómo estos fármacos se comparan con la ausencia de tratamiento, con otros tipos de medicamentos como inhibidores de BCL2, o con el trasplante de células madre.

Lo que aún no se sabe

Dado que el estudio aún está en curso, aún no se conoce con qué frecuencia la enfermedad reaparece con rocbrutinih frente a pirtobrutinih, cómo se comparan las cifras de supervivencia y qué efectos adversos son más frecuentes con cada fármaco. Tampoco está claro cómo se desempeñan los dos fármacos en la calidad de vida reportada por los propios pacientes. Además, el estudio también investiga biomarcadores: características en la sangre o en el tejido tumoral que podrían predecir quién se beneficiaría de cada medicamento, pero eso también sigue completamente abierto. Por último, no se sabe cuánto tiempo se seguirá finalmente a los participantes después de los cuatro años planeados, y si los hallazgos de este estudio también se aplicarán a grupos que fueron excluidos, como personas con enfermedades cardíacas asociadas o con una forma de enfermedad más agresiva.